Nivolumab comparado con Pembrolizumab en tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo operado / Nivolumab Compared With Pembrolizumab In Adjuvant Treatment Of Patients With Operated Cutaneous Melanoma

INTRODUCCIÓN: En el Perú, el melanoma maligno es la décimo tercera neoplasia con mayor frecuencia, alcanzando una incidencia de 1.8 por cada 100 000 personas con una mortalidad de 1.0 por 100 000, registrándose una incidencia de 1282 nuevos casos y una mortalidad de 364 casos anualmente. La resección quirúrgica de la lesión cutánea primaria y ganglionar con intención curativa es el estándar de tratamiento para los pacientes con melanoma primario de piel en estadios tempranos. Sin embargo, a pesar de la cirugía con intención curativa, un porcentaje de pacientes presentan recurrencia de enfermedad durante su evolución, especialmente aquellos con melanoma cutáneo estadio III. En pacientes con melanoma cutáneo estadio clínico IIIA y IIIB la sobrevida a 10 años es del 88% y 77%; y la sobrevida disminuye de forma más marcada en el estadio IIIC y IIID, siendo del 60% y 24%, respectivamente, por tal motivo se ha evaluado agentes adyuvantes que ayuden a reducir el riesgo de recurrencia. TECNOLOGÍA: Nivolumab y Pembrolizumab son agentes anti-PD1 y están reconocido por la FDA y EMA como parte del tratamiento adyuvante en melanoma cutáneo operado estadio III. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador/pagador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos (el costo de adquisición, el costo de administración de medicamentos, el costo de monitoreo de medicamentos y el costo de los eventos adversos), están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo, además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está tomando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 3 años (2022 - 2024). Siendo el año base el 2021. La población elegible para este análisis será una estimación que hizo el departamento de Oncología Médica de los pacientes con melanoma cutáneo estadio IIIA-B-C-D con tratamiento adyuvante que se registraron en estos 3 últimos años. RESULTADOS: El modelo estima que de 15 a 16 pacientes del INEN en el año 1-3 serán diagnosticados con melanoma cutáneo operado estadio III. La Tabla 8 y la Tabla 9 detallan el número de pacientes en cada régimen dentro de la población de pacientes objetivo bajo el escenario de referencia (suponiendo que no haya entrada de Nivolumab como tratamiento adyuvante) y el nuevo escenario (asumiendo la entrada Nivolumab como tratamiento adyuvante), respectivamente. CONCLUSIONES: El costo de tratamiento por paciente de Nivolumab es mayor que el de Pembrolizumab (S/ 341.765,89 vs. S/ 307.387,05) debido al mayor costo de adquisición, administración y monitoreo del fármaco. Nivolumab tiene un menor riesgo de presentar eventos adversos grado 3 y 4 en comparación con Pembrolizumab, pero a pesar de ello; este ahorro en costos por eventos adversos no logra superar a los otros costos en los que Pembrolizumab es menor. El Análisis de Sensibilidad mostro que solo reduciendo en 15% el costo de adquisición del medicamento, se podrá obtener ahorro desde el primer año. Si bien Nivolumab presenta similar eficacia que Pembrolizumab, el impacto económico que genera la adopción de este medicamento para este análisis resulta en un mayor esfuerzo presupuestal de S/1,427,914 durante los 3 años, para poder financiar esta nueva tecnologia.

Pembrolizumab para el tratamiento de melanoma en adultos / Pembrolizumab for the treatment of adult melanoma

CONTEXTO: El melanoma es un tumor maligno de estripe melanocítica, que puede originarse en la piel, las mucosas y menos frecuentemente en los ojos, el sistema nervioso central, el mesenterio y el oído interno, siendo la forma más letal de malignidad cutánea.1,2 Es considerada una enfermedad poco frecuente por el ministerio de salud, cuya incidencia se estima entre 5,2 a 8,6 por cada 100.000 personas y uma prevalencia del 2% a nivel mundial.4 En Argentina, cada año se presentan aproximadamente 1.400 casos nuevos y mueren 550 personas. Entre 2011 y 2015 se estimaron entre 2,2 y 1,3 años de vida potenciales perdidos ajustados por edad, por cada 10.000 habitantes (para varones y mujeres respectivamente). La extensión y las características del tumor primario y la afección de los ganglios linfáticos regionales permiten clasificar a los pacientes en diferentes categorías de riesgo de recurrencia de la enfermedad y establecer el pronóstico. TECNOLOGÍA: El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal tipo IgG dirigido frente a una proteína transmembrana denominada proteína de la muerte celular programada tipo 1 (PD-1, su sigla del inglés Programmed cell death protein 1). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de pembrolizumab para pacientes con diagnóstico de melanoma. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron seis ECAs, dos RS, seis GPC, dos evaluaciones económicas, una cohorte, un ensayo cuasi-experimental, tres ETS y 16 informes de políticas de cobertura de pembrolizumab para el tratamento del melanoma en pacientes adultos. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que el pembrolizumab como adyuvante en pacientes con melanoma resecable de grado IIB a IIIC probablemente produce un beneficio neto mayor porque mejora la sobrevida libre de progresión comparada con placebo, nivolumab, ipilimumab, quimioterapia, dabrafenib con trametinib e interferón-alfa. Además, evidencia de moderada calidad muestra que el pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado no resecable en estadio III/IV probablemente produce un beneficio neto mayor porque reduce la mortalidad estimada al año comparado con quimioterapia. Por otro lado, evidencia de baja calidad sugiere que el pembrolizumab no produciría un beneficio neto en dicha población ya que podría no reducir la mortalidad estimada al año en comparación con nivolumab o nivolumab associado a ipilimumab. Sin embargo, evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado no resecable en estadio III/IV produce un beneficio neto mayor porque aumenta la sobrevida global en comparación con ipilimumab. Evidencia de muy baja calidad no permite concluir acera de la efectividad/seguridad del pembrolizumab en pacientes con progresión de la enfermedad luego de fallar la terapia con anti-PD-1 o en contexto de neoadyuvancia en pacientes con melanoma de alto riesgo en estadio IIIB a IV. En relación a los estudios de costo-efectivdad realizados en nuestro país, el pembrolizumab como adyuvante luego de la resección completa del melanoma con afectación ganglionar es costo-efectivo contra placebo, incluso en todos los subgrupos de estadios de la enfermedad evaluados. En contraposición, en un contexto de melanoma no resecable metastásico, la relación costo efectividad no fue favorable comparado con quimioterapia, sin embargo se consideró incierto para la comparación contra nivolumab al no encontrar estudios en nuestro país. El análisis de impacto presupuestario dio como resultado un incremento de los costos para la inclusión de pembrolizumab vs nivolumab solo o combinado e ipilimumab. En relación a las guías de práctica clínica relevadas, la mayoría destaca la eficacia del pembrolizumab en el contexto de tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma resecado o melanoma avanzado metastásico. Con respecto a las políticas de cobertura de países de américa latina, solo México, Uruguay y Brasil mencionan la cobertura de pembrolizumab en pacientes con melanoma no resecable, mientras que la mayoría de los países de altos ingresos explicitan la cobertura em melanoma metastásico y como primera línea de tratamiento en melanoma resecable.

Eficacia y seguridad de vemurafenib más cobimetinib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma maligno avanzado o metastásico, con mutacion BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1 / Efficacy and safety of vemurafenib plus cobimetinib for the treatment of adult patients with advanced or metastatic malignant melanoma, with BRAF V600E mutation, inoperable and with ECOG 0-1

INTRODUCCIÓN: El melanoma maligno (MM), es un tipo de cáncer de piel agresivo que afecta a los melanocitos. El MM representa solo el 4 % de los tumores malignos de la piel, pero es el responsable del 80 % de las muertes por estos tumores. Actualmente, la quimioterapia se usa con menos frecuencia que la inmunoterapia o la terapia dirigida. La inmunoterapia inhibe la proteína PD-1; y la terapia dirigida inhibe la proteína mutada BRAF y las proteínas quinasas MEK. A diferencia de la inmunoterapia (que puede usarse para todos los pacientes con MM metastásico), la terapia dirigida está indicada solo para aquellos pacientes con la mutación BRAF V600. La mutación BRAF está presente en el 50 % de los casos de MM y el 70 % de las mutaciones BRAF son de tipo V600E. En EsSalud, los pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1 disponen de la inmunoterapia (nivolumab) y la quimioterapia como tratamientos de primera línea. No obstante, los especialistas en oncología señalan que la terapia dirigida podría ser más eficaz, en aquellos con la mutación BRAF V600E, que las opciones disponibles en EsSalud. De esta forma, sugieren el uso de vemurafenib más cobimetinib (V+C) como tratamiento de primera línea para estos pacientes. OBJETIVO: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la eficacia y seguridad de V+C, comparado con nivolumab o quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la evidencia, se incluyeron cinco guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), el Cancer Council Australia (CCA), la European Society for Medical Oncology (ESMO) y la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG); y dos revisiones sistemáticas con metaanálisis en red (RSMAR) desarrolladas por Zoratti et al. 2019 y Pike et al. 2017. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica con respecto al uso de V+C como tratamiento de primera línea en pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF V600E, inoperable y con ECOG 0-1. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo por objetivo evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de V+C, comparado con nivolumab o quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con MM avanzado o metastásico, con mutación BRAF, inoperable y con ECOG 0-1. Los desenlaces de interés fueron SG, calidad de vida y eventos adversos. Tras la búsqueda de la literatura se identificaron cinco GPC elaboradas por NCCN, CCA, ASCO, ESMO y SIGN; tres ETS desarrolladas por NICE, CADTH e IQWiG. No se identificaron ECA o estudios observacionales comparativos que respondieran a la pregunta PICO. Por tal motivo, se optó por incluir dos estudios que evaluaron de manera indirecta (metaanálisis en red) V+C vs. nivolumab o quimioterapia (la RSMAR de Zoratti et al. 2019 y la RSMAR de Pike et al. 2017). Cuatro GPC (NCCN, ASCO, ESMO, CCA) de las cinco evaluadas recomiendan nivolumab o V+C; la guía restante (SIGN), solo nivolumab; y ninguna guia mencionó a la quimioterapia como tratamiento de primera línea. La ESMO recomienda a los inhibidores de PD-1(nivolumab) como el tratamiento estándar de primera línea para los pacientes con MM metastásico, además, la CCA y la ESMO señalaron que es preferible iniciar con anti PD-1 (nivolumab); sobre todo en pacientes con buen estado de salud y cuya enfermedad no progrese rápidamente. Las ETS fueron disimiles en sus recomendaciones. La CADTH condicionó su recomendación a la reducción en el precio del medicamento; IQWiG concluyó que existe beneficio adicional a favor de V+C; pero que la información sobre eventos adversos (EA) presenta limitaciones importantes. Por su parte NICE no recomendó el uso de V+C por no ser costo-efectivo. Es de destacar que las tres ETS no incluyen entre sus comparadores a nivolumab o quimioterapia, medicamentos que son alternativas disponibles y con las que se tienen experiencia de uso en EsSalud. Las RSMAR sugieren que V+C es similar a nivolumab en términos de SG y EA. Aunque sugieren diferencias a favor de V+C, en comparación con quimioterapia, las estimaciones indirectas no cumplieron con el criterio de transitividad y presentaron limitaciones que afectan su validez. Además, reportes más recientes muestran una alta incidencia de EA serios para V+C diferentes a los reportados por las RSMAR. Dado que la evidencia disponible no ha mostrado que la relación riesgo-beneficio sea favorable a V+C, en comparación con nivolumab o quimioterapia, la aprobación de uso de V+C en EsSalud no sería una decisión costo-oportuna; tomando en cuenta la disponibilidad del tratamiento con nivolumab, el cual fue aprobado al ser comparado con quimioterapia, eficaz y seguro, recomendado por guías internacionales, con el cual se tiene experiencia de uso y es menos costoso. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de vemurafenib más cobimetinib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma maligno avanzado o metastásico, con mutación BRAF, inoperable y con ECOG 0-1.

Vemurafenib Monoterapia para el tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico Braf V600 mutado / Vemurafenib monotherapy for first-line treatment in patients with unresectable or metastatic malignant melanoma Braf V600 mutated

INTRODUCCIÓN: El melanoma es un tumor maligno que afecta a los melanocitos y es característicamente agresivo. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95 %) y con menos frecuencia (5 %) en mucosas (oral, tubo digestivo, genital), retina o meninges. Alrededor de 50 % de los casos recién diagnosticados se presentan en pacientes de 35 a 65 años de edad. En el 2018, a nivel mundial se estimó que la tasa de incidencia estandarizada por edad fue de 3.1 casos por cada 100,000 habitantes en tanto que para el Perú la tasa de incidencia estandarizada por edad estimada fue de 2.7 casos por cada 100,000 habitantes. - La mutación BRAF es la más frecuentemente encontrada reportándose en cerca del 50 % de los melanomas cutáneos. El esquema de tratamiento empleado dependerá de la etapa en la que se encuentre el paciente al momento del diagnóstico según la clasificación clínica y genómica. - El Vemurafenib es un inhibidor de la proteína BRAF, lo que permite la inhibición de la vía de señalización MAP kinasa, con detención del ciclo celular y muerte del melanocito. Está indicado en primera línea para el tratamiento de melanoma maligno irresecable o metastásico BRAF V600 mutado. METODOLOGÍA: se llevó a cabo una búsqueda sistemática de literatura publicada hasta diciembre del 2021. La evidencia considerada en el presente documento incluye guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnologías sanitarias(ETS) y evaluaciones económicas. Además, se realizó una búsqueda de la mejor evidencia científica disponible en Medline (Ingresado por PubMed) y Cochrane, de la selección final se eligió un ECA BRIM-3. RESULTADOS: En el estudio pivotal BRIM-3, Vemurafenib obtuvo un beneficio en la sobrevida global (data inmadura) como objetivo primario versus quimioterapia (Dacarbazina), con un HR de 0,37 (IC 95% 0,26 - 0,55; p <0,001), siendo un resultado estadística y clínicamente significativo. En el estudio extendido, se encontró que la mediana de SG, fue significativamente mayor para vemurafenib que para dacarbazina (13,6 meses versus 9,7 meses; con un HR 0,81 [IC 95% 0,67-0,98]; p = 0,03). Los eventos adversos comunes asociados con vemurafenib fueron artralgia, erupción cutánea, fatiga, alopecia, queratoacantoma o carcinoma de células escamosas, fotosensibilidad, náuseas, y diarrea. Vemurafenib se encuentra disponible en el Perú y se estima un costo de S/ 31,964.40 en un mes de tratamiento para un paciente. Ante ello se encontró que es costo-efectivo para el tratamiento de los pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico BRAF V600 mutado según estudios clínicos de costo efectividad comparados con inmunoterapia. CONCLUSIÓN: Luego de la revisión de la evidencia científica por parte del panel multidisciplinario, se emitió una recomendación a favor de considerar el uso de Vemurafenib como monoterapia en primera línea para el tratamiento de pacientes con melanoma maligno irresecable o metastásico BRAF mutado V600 (V600E, V600K).

Eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of ipilimumab plus nivolumab in adult patients with unresectable, recurrent, metastatic acral lentiginous melanoma without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN : El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. El melanoma acral lentiginoso (MAL) es un subtipo de melanoma que se localiza en las extremidades (acral), especialmente en las palmas, base de los pies y subungueal; es considerado el subtipo con peor pronóstico. En la literatura, se reportan tasas de sobrevida a los cinco años de pacientes con MAL que oscilan entre el 53.3 % y el 80.6 % y tasas de sobrevida a los 10 años que oscilan entre el 27.4 % y 67.5 %. A nivel mundial, el MAL representa menos del 5 % de todos los casos de melanoma. No obstante, en el Perú, se han reportado frecuencias de MAL de entre el 35.4 % y 52.8 % en pacientes con melanoma.  El tratamiento para pacientes con melanoma (de cualquier subtipo) metastásico recurrente e irresecable puede darse con inmunoterapia, quimioterapia, terapia paliativa local, entre otras. En la inmunoterapia se emplean medicamentos conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitarios, como nivolumab e ipilimumab que pueden ser usados en monoterapia o en combinación. En el contexto de EsSalud, los pacientes diagnosticados con melanoma metastásico, incluyendo el subtipo de MAL disponen de opciones terapéuticas como nivolumab. No obstante, algunos especialistas de la institución consideran que añadir ipilimumab a nivolumab podría suponer un mayor beneficio en el tratamiento de esta condición. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab comparado con nivolumab en pacientes adultos con MAL metastásico, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissão nacional de incorporação de tecnologías no sus (CONITEC). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la European Medicines Agency (EMA), y Food and Drug Administration (FDA). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES:  En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica, disponible hasta la actualidad, en relación con la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab comparado con nivolumab en pacientes adultos con MAL, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de cuatro GPC (NCCN 2021; Seth et al. 2020; Michielin et al. 2019; SIGN 2017), tres ETS (CADTH 2017; NICE 2016; SMC 2016), y el ECA de fase III CheckMate 067, pivotal de ipilimumab más nivolumab (Larkin et al. 2019). Las GPC de NCCN, ASCO, ESMO y SIGN coincidieron en recomendar el uso de la terapia con ipilimumab más nivolumab o la monoterapia con nivolumab para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico, irresecable, sin tratamiento sistémico previo. Las recomendaciones de las cuatro guías se basaron en los resultados de los ECA de fase III CheckMate 067 y de fase II CheckMate 069. Las ETS de CADTH, NICE y SMC, aprobaron el uso de la terapia con ipilimumab más nivolumab en pacientes con melanoma metastásico o irresecable y sin tratamiento previo; pero condicionado a una reducción en los precios de los medicamentos. No obstante, la ETS de CADTH fue la única que analizó los resultados de eficacia de la comparación entre ipilimumab más nivolumab versus nivolumab para la toma de decisión, valorando los resultados de la SLP, desenlace que no ha mostrado ser un subrogado de desenlaces de relevancia clínica para el paciente como la SG o calidad de vida. El ECA CheckMate 067, de fase III, doble ciego y pivotal de ipilimumab más nivolumab, no reportó diferencias estadísticamente significativas en la SG ni en la calidad de vida, pero sí un mayor riesgo de EAS en el grupo de ipilimumab más nivolumab en comparación nivolumab monoterapia. No obstante, estos resultados fueron considerados exploratorios debido a que el estudio no fue diseñado para comparar el uso de ipilimumab más nivolumab versus nivolumab monoterapia. En EsSalud, se cuenta con nivolumab, tecnología considerada en las GPC como una alternativa válida de tratamiento para pacientes con melanoma metastático o irresecable y sin tratamiento sistémico previo, grupo que consideraría a pacientes con MAL. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, sin tratamiento sistémico previo.

Seguridad y eficacia de nivolumab comparado con pembrolizumab en tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo operado / Safety and efficacy of nivolumab compared with pembrolizumab in adjuvant treatment of patients with operated cutaneous melanoma

INTRODUCCIÓN: El melanoma cutáneo es la décimo novena neoplasia con mayor incidencia y representa el cáncer primario de piel con mayor mortalidad a nivel mundial. - El melanoma cutáneo estadio III operado presenta una alta tasa de recurrencia de enfermedad, por lo cual se han evaluado agentes adyuvantes que intenten disminuir el riesgo de recurrencia en las últimas décadas, aunque con resultados discordantes. - Nivolumab y pembrolizumab son agentes anti-PD1 reconocidos como terapia adyuvante de elección en sumarios y diversas guías internacionales de práctica clínica en pacientes con melanoma estadio clínico III operado, ambos con el mismo nivel de recomendación. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de a evidencia propuesta por Haynes. DISCUSIÓN: Los estudios pivotales determinaron que la inmunoterapia mejora significativamente el tiempo libre de recurrencia en comparación con placebo en los pacientes con melanoma cutáneo. La alta toxicidad obtenida con ipilimumab llevo a utilizar al nivolumab y pembrolizumab como agentes de elección en adyuvancia, sin una idea clara de cual brinda un mayor beneficio sobre el otro. Longo y su grupo de investigación demostraron que nivolumab obtuvo la mayor probabilidad (75.1%) de ser el mejor agente adyuvante en términos de sobrevida libre de recurrencia en comparación con pembrolizumab. Además, determinaron que nivolumab tiene la probabilidad más alta de estar menos asociado con eventos adversos grado 3-4. Toor y colaboradores determinaron que la terapia adyuvante con nivolumab tuvo una eficacia duradera con un potencial de menor riesgo de recurrencia a largo plazo en los pacientes con melanoma cutáneo operado. Sin embargo, no se logró determinar una eficacia superior entre nivolumab y pembrolizumab con respecto a sobrevida libre de recurrencia. De la misma forma que los resultados obtenidos por Longo, este estudio también reporta que el uso de nivolumab se asoció a menos eventos adversos grado IIIIV. Hasta la actualidad, si bien la evidencia es limitada, parece existir mayor beneficio con el uso de nivolumab como agente adyuvante. Además, remarcamos que el estudio del Checkmate-238 comparo nivolumab con ipilimumab, un agente con un beneficio demostrado en tiempo libre de recurrencia en melanoma estadio III operado; mientras que el Keynote-54 comparo pembrolizumab solamente con placebo. También señalamos el ensayo Checkmate-238 que abarco pacientes con un riesgo mayor de recurrencia (EC IIIB, IIIC y IV operados) además de pequeñas poblaciones de pacientes donde el beneficio de la inmunoterapia es aún incierto (melanoma acral y de mucosa). Según lo expuesto y en vista al alto riesgo de recurrencia, el beneficio obtenido con nivolumab sobre ipilimumab en el estudio Checkmate-238 es más resaltante en comparación al estudio Keynote-54. La reducción del riesgo absoluto (RRA) de progresión de enfermedad/muerte calculada fue del 16% (NNT = 6) con los datos del estudio Keynote-54, mientras que la RRA calculada de progresión de enfermedad/muerte fue del 8% (NNT = 12%) con los resultados del estudio Checkmate-238. Si bien no se encontró estudios de costo-efectividad que comparen directamente a nivolumab con pembrolizumab, se reporto evidencia que compara cada agente con placebo, concluyendo que ambos son tratamientos costoefectivos. CONCLUSIONES: El melanoma cutáneo estadio III operado presenta una alta tasa de recurrencia de enfermedad, por lo cual se han evaluado diferentes tipos de agentes adyuvantes en la última década. Nivolumab y pembrolizumab son agentes anti-PD1 reconocidos como terapia adyuvante de elección en sumarios y guías internacionales de práctica clínica en pacientes con melanoma estadio clínico III operado. Si bien los resultados de los estudios pivotales aún son inmaduros, el ensayo Checkmate-238 incluyo población con mayor riesgo de recurrencia y comparo nivolumab contra un agente con beneficio demostrado en sobrevida libre de recurrencia. Existen una revisión sistemática y metaanálisis que reporta que nivolumab adyuvante tiene un beneficio duradero y con potencial disminución sobre el riesgo de recurrencia de enfermedad durante el seguimiento posterior a su aplicación. Otro metaanálisis reporto que nivolumab es el agente con mayor probabilidad de beneficio en tiempo libre de recurrencia en comparación con pembrolizumab, ipilimumab, la combinación de dabrafenib y trametinib, y vemurafenib en adyuvancia. Los metaanálisis encontrados determinan que los pacientes que recibieron nivolumab adyuvante tuvieron menor riesgo de presentar eventos adversos grado III-IV. La evidencia obtenida hasta la fecha nos permite considerar a nivolumab como agente de elección en adyuvancia en pacientes con melanoma cutáneo estadio III operado y IV resecado.

Interferón alfa en el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo operado / Interferon alfa in adjuvant treatment of patients with operated cutaneous melanoma

INTRODUCIÓN: El servicio de medicina oncológica del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas solicita la evaluación de tecnología sanitaria: Interferon alfa (IFNα). 2. El tratamiento de elección de melanoma cutáneo estadío II de alto riesgo y III es la cirugía, sin embargo, un porcentaje importante de pacientes presenta recurrencia de enfermedad durante su evolución. Diversos ensayos clínicos prospectivos determinaron que el tratamiento complementario con interferón alfa se estableció como terapia adyuvante en los pacientes con diagnóstico de melanoma estadío IIB y III operados, mejorando la sobrevida libre de progresión. El seguimiento mayor de 10 años de los estudios pivotales, confirman el beneficio en sobrevida libre de progresión, sin embargo, no encuentran un beneficio claro en sobrevida global. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En los pacientes con melanoma cutáneo estadío II y III operados del INEN, ¿Existe algún beneficio con la aplicación de IFNα como tratamiento adyuvante? Recolecciòn de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. DISCUSIÓN: La incidencia de pacientes con diagnóstico de melanoma cutáneo ha aumentado en las últimas décadas. Si bien el tratamiento de elección en los estadíos II y III es la cirugía, la cantidad de pacientes que presenta recurrencia de enfermedad es considerable. El tratamiento complementario con interferón alfa se estableció como terapia adyuvante en esta población de pacientes y ha sido utilizado desde hace décadas. Si bien los estudios pivotales encontraron un beneficio claro en la sobrevida libre de progresión de enfermedad, no se alcanzó beneficio significativo en sobrevida global, siendo este el objetivo verdadero de todo estudio que evalúa un fármaco en adyuvancia. Algo a remarcar es la toxicidad del interferón; en los estudios pivotales casi la mitad de los pacientes presentaron eventos adversos grado III-IV, especialmente granulocitopenia, hepatotoxicidad y fatiga. El seguimiento a más de 10 años de los estudios pivotales confirmaron la mejora del tiempo libre de progresión, sin embargo, solamente uno de los estudios presentó beneficio estadísticamente significativo en sobrevida global. Los subsecuentes metaanálisis y revisiones sistemáticas encontraron beneficio estadístico en sobrevida libre de progresión y si bien la mejora en este escenario es innegable, el beneficio en sobrevida global es modesto. Si bien los metaanálisis reportados por Mocellin demostraron que la adyuvancia con interferón disminuyó la mortalidad en el melanoma cutáneo operado, los HR encontrados fueron 0.89 (0.83-0.96) y 0.91(0.85-0.97). Los reportes mencionados tampoco determinan si alguna característica clínico-patológica se encuentra más beneficiada con el interferón. La revisión sistemática realizada por Peter Mohr, no encontró beneficio en sobrevida global con el uso de interferón adyuvante. En los últimos años, el melanoma ha sido reconocido como una enfermedad inmunogénica y múltiples ensayos han demostrado que agentes como pembrolizumab, nivolumab o ipilimumab funcionan como tratamiento en primera línea de terapia, así como en adyuvancia. Se discutió los resultados obtenidos en la reunión de la unidad de tecnología sanitaria y el departamento de medicina oncológica, indicándose que el beneficio del interferón alfa en tiempo libre de progresión es claro, sin embargo, el beneficio en sobrevida es incierto. Además, la evidencia revisada señala también que un buen porcentaje de pacientes presenta toxicidad. En vista a lo expuesto se sugiere que el tratamiento con interferón alfa se indique como opción de tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma operado estadio IIC ulcerado, donde el uso de inmunoterapia aún no está indicado o en pacientes que no tengan acceso a inmunoterapia. CONCLUSIONES: 1) La aplicación de IFNα adyuvante en melanoma maligno cutáneo operado estadio II y III mejora el tiempo libre de progresión de forma estadísticamente significativa en múltiples ensayos clínicos prospectivos y metaanálisis. 2) En la literatura revisada, el beneficio de la aplicación de IFNα tiene resultados discordantes en sobrevida global, por lo cual no se puede definir un beneficio claro en sobrevida. 3) El uso de IFNα adyuvante genera toxicidad grado III-IV importante en un gran porcentaje de pacientes, lo cual limita su uso en la práctica clínica. 4) En el análisis de datos de la población de pacientes con diagnóstico de melanoma operado del INEN, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 1.72 años y la mediana de sobrevida global fue 2.78 años. El 60% de la población tuvo RAMS I-II y el 30% tuvo RAMS-III-IV. 5) En la actualidad el IFNα podría utilizarse como tratamiento adyuvante en pacientes con estadío II C ulcerado o en aquellos pacientes con estadio III que no tengan acceso a inmunoterapia.

Dabrafenib + Trametinib para tratamiento adyuvante del melanoma resecado con mutación BRAFV600 positivo / Dabrafenib + Trametinib for adjunctive treatment of resected melanoma with a positive BRAFV600 mutation

INTRODUCCIÓN: El melanoma es un tumor maligno de estirpe melanocítica. Puede originarse en la piel, las mucosas y menos frecuentemente en los ojos, el sistema nervioso central, el mesenterio y el oído interno. Representa aproximadamente el 4% de los casos de cáncer de piel, pero causa alrededor de un 79% de las muertes por este tipo de cáncer. Constituye actualmente la sexta causa más común de cáncer en hombres y la séptima en mujeres. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Dabrafenib es un inhibidor de la quinasa que inhibe el crecimiento de células de melanoma in vivo e in vitro con la mutación BRAF V600. Dabrafenib inhibe las quinasas BRAF V600E y otras quinasas, incluidas BRAF V600K y V600D, y las quinasas BRAF y CRAF de tipo salvaje. Trametinib es un inhibidor de la quinasa que inhibe reversiblemente la quinasa 1 regulada por señales extracelulares activadas por mitógenos (MEK1) y la activación de MEK2 y de la actividad de MEK1 y MEK2. METODOLOGÍA: Tras una revisión sistemática de la evidencia, se incluyeron cinco estudios controlados aleatorizados, dos guías de práctica clínica, cinco políticas de cobertura, cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias, dos estudios de costo-efectividad, y se realizó un análisis de impacto presupuestario (AIP). RESULTADOS: Se encuentran actualmente pocos ensayos clínicos que estudien la efectividad del tratamiento adyuvante y no se identificó evidencia de buena calidad que analice la comparación entre dabrafenib y trametinib frente a comparadores activos. Por este motivo, analizamos los estudios que evalúan la tecnología em cuestión y también sus comparadores de forma individual. CONCLUSIONES: En pacientes con melanoma estadio III con mutación BRAF, el tratamiento con la combinación de dabrafenib y trametinib en adyuvancia mejoraría la sobrevida global (moderada confianza) y la sobrevida libre de recaídas (alta confianza) a los tres años de seguimiento frente a placebo. En cuanto a la seguridad, tendría una cantidad significativamente mayor de eventos adversos de cualquier tipo y eventos adversos severos (alta confianza) frente a placebo. El impacto de su incorporación en nuestro medio implicaría un desembolso adicional anual por tratamento por paciente 79 veces superior al gasto anual en salud per cápita, siendo el impacto presupuestario incremental por paciente de 3,9 millones al quinto año para nuestro sistema de salud. Todas las guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías relevadas recomiendan la utilización de la tecnología como una opción en la indicación evaluada. Todas las políticas de cobertura de países de altos ingresos relevadas mencionan la tecnología en la indicación evaluada siendo, generalmente, el acuerdo comercial de precios con el productor de la tecnología una condición necesaria para su inclusión al paquete de beneficios.

Pembrolizumab en primera línea para melanoma avanzado, metastásico o irresecable, sin mutación BRAF / Pembrolizumab first line for advanced, metastatic or unresectable melanoma, without BRAF mutation

INTRODUCCIÓN: En Argentina, cada año se presentan aproximadamente 1.400 casos nuevos y mueren 550 personas por melanoma; en 2011 y 2015 se estimaron entre 2,2 y 1,3 años de vida potenciales perdidos ajustados por edad/10.000 habitantes (para varones y mujeres respectivamente) por melanoma para nuestro país. Los factores de riesgo para el melanoma incluyen el tipo de piel, antecedentes de melanoma previo, múltiples lunares clínicamente atípicos o nuevos displásicos, antecedentes familiares de melanoma y, raramente, mutaciones genéticas hereditarias. El pronóstico es muy bueno para pacientes que presentan enfermedad localizada y tumores primarios de 1 mm o menos de grosor, con una supervivencia a 5 años alcanzada en más del 90% de los pacientes. Para pacientes con melanomas localizados de más de 1 mm de grosor, las tasas de supervivencia varían de 50% a 90%, dependiendo del grosor del tumor, la ulceración y la frecuencia mitótica. Para pacientes en estadio III, las tasas de supervivencia a 5 años varían de 20% a 70%, dependiendo principalmente de la carga tumoral nodal. La supervivencia a largo plazo en pacientes con melanoma metastásico distante (estadio IV) ha sido inferior al 10%. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El pembrolizumab, al igual que nivolumab, es un anticuerpo monoclonal que actúa como un inhibidor del punto de control inmunológico al unirse al receptor de PD-1 en las células T y bloquear la interacción de PD-1 con ligandos de PD-1. OBJETIVO: El objetivo de este documento es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones y aspectos económicos de pembrolizumab en primera línea para melanoma avanzado, metastásico o irresecable, sin mutación BRAF. METODOLOGÍA: Se realizó un meta-análisis en red de elaboración propia a partir de cinco ensayos controlados aleatorizados, y se incluyeron tres guías de práctica clínica, trece políticas de cobertura, tres evaluaciones de tecnologias sanitarias, un análisis de costo-efectividad y se elaboró un análisis de impacto presupuestario con datos de nuestro país para responder las preguntas de investigación. RESULTADOS: Luego de realizar la estrategia de búsqueda exhaustiva de estudios siguiendo los criterios estabelecidos en el apartado metodológico, se procedió a la eliminación de artículos que no cumplían con los critérios de interés planteados en la pregunta PICO, tanto a través de la lectura del título y del resumen (en uma primera instancia) como de la lectura crítica completa de los trabajos potencialmente relevantes (segunda instancia). Debido a la falta de comparaciones directas entre algunos tratamientos para los estudios incluidos, o bien dado que los meta-análisis en red no utilizaron GRADE para la valoración de la calidad de la evidencia, se decidió realizar un meta-análisis en red de elaboración propia para algunas comparaciones. Se seleccionaron finalmente para el reporte un total de cinco ensayos controlados aleatorizados, tres guías de práctica clínica, trece políticas de cobertura, tres evaluaciones de tecnologías sanitarias y un análisis de costo-efectividad. CONCLUSIONES: El grupo de trabajo concluyó que pembrolizumab probablemente reduce la mortalidad de manera significativa en comparación con dacarbazina, mientras que es incierto si tiene menos efectos adversos en comparación con este estándar. Pembrolizumab reduce significativamente la mortalidad, aunque podría tener mayores efectos adversos en comparación con monoterapia con ipilimumab. La magnitude del beneficio sobre la mortalidad con pembrolizumab parece ser similar a la obtenida con nivolumab y podría tener menores efectos adversos. Al analizar la comparación de pembrolizumab con la combinación de nivolumab + ipilimumab, se concluyó que ambas opciones son similares en cuanto al efecto sobre la mortalidad, pero es probable que la asociación de nivolumab con ipilimumab se asocie a mayor tasa de efectos adversos. Un estudio de costo-efectividad del Instituto Nacional del Cáncer de Argentina estimó que, considerando el umbral de costo efectividad propuesto por la Organización Mundial de la Salud (de baja aceptabilidad como referencia en la actualidad), existiría una probabilidad del 73% que pembrolizumab o nivolumab sea costo-efectivo en nuestro país en la indicación evaluada: sin embargo, remarca que este resultado puede no ser válido para toda Argentina debido a la inequidad existente entre las provincias. El análisis de impacto presupuestario de elaboración propia dio como resultado un incremento de los costos para la inclusión de pembrolizumab o nivolumab solo o combinado e ipilimumab. Las guías de práctica clínica de las principales sociedades científicas internacionales y una guía nacional recomiendan el tratamiento con pembrolizumab en la indicación evaluada como una opción, al igual que nivolumab solo y combinado con ipilimumab. Respecto a políticas de cobertura, todos los países de altos ingresos y sólo dos países de Latinoamérica relevados brindan cobertura a pembrolizumab en la indicación evaluada.

Eficacia y seguridad de cobimetinib más vemurafenib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E / Efficacy and safety of cobimetinib plus vemurafenib for the treatment of adult patients with unresectable metastatic melanoma with progression to nivolumab and chemotherapy with BRAF V600E mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del cobimetinib más vemurafenib, comparado con quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E. El melanoma es un tumor maligno que afecta a los melanocitos y es característicamente agresivo. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95 %) y con menos frecuencia (5 %) en mucosas (oral, tubo digestivo, genital), retina o meninges. Alrededor de 50 % de los casos recién diagnosticados se presentan en pacientes de 35 a 65 años de edad. En el 2018, a nivel mundial se estimó que la tasa de incidencia estandarizada por edad fue de 3.1 casos por cada 100,000 habitantes en tanto que para el Perú la tasa de incidencia estandarizada por edad estimada fue de 2.7 casos por cada 100,000 habitantes, reportándose 321 casos nuevos en hombres y 317 casos nuevos en mujeres. Los estadios clínicos de la enfermedad describen cuatro etapas en el desarrollo de melanoma, siendo la última etapa, IV, que describe la presencia de metástasis a distancia "M1". La clasificación genómica, de acuerdo a las mutaciones más frecuentes definen cuatro grupos según la presencia o ausencia de mutaciones en los genes principales BRAF, RAS y NF1. Por su parte, la mutación BRAF es la más frecuentemente encontrada reportándose en cerca del 50 % de los melanomas cutáneos. El esquema de tratamiento empleado dependerá de la etapa en la que se encuentre el paciente al momento del diagnóstico según la clasificación clínica y genómica. El melanoma es un tumor maligno que afecta a los melanocitos y es característicamente agresivo. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95 %) y con menos frecuencia (5 %) en mucosas (oral, tubo digestivo, genital), retina o meninges. Alrededor de 50 % de los casos recién diagnosticados se presentan en pacientes de 35 a 65 años de edad. En el 2018, a nivel mundial se estimó que la tasa de incidencia estandarizada por edad fue de 3.1 casos por cada 100,000 habitantes en tanto que para el Perú la tasa de incidencia estandarizada por edad estimada fue de 2.7 casos por cada 100,000 habitantes, reportándose 321 casos nuevos en hombres y 317 casos nuevos en mujeres. Los estadios clínicos de la enfermedad describen cuatro etapas en el desarrollo de melanoma, siendo la última etapa, IV, que describe la presencia de metástasis a distancia "M1". La clasificación genómica, de acuerdo a las mutaciones más frecuentes definen cuatro grupos según la presencia o ausencia de mutaciones en los genes principales BRAF, RAS y NF1. Por su parte, la mutación BRAF es la más frecuentemente encontrada reportándose en cerca del 50 % de los melanomas cutáneos. El esquema de tratamiento empleado dependerá de la etapa en la que se encuentre el paciente al momento del diagnóstico según la clasificación clínica y genómica. En el contexto de EsSalud, los pacientes diagnosticados con melanoma metastásico disponen de opciones terapéuticas como nivolumab o quimioterapia (dacarbazina, entre otros agentes citotóxicos). No obstante, en algunos pacientes, la neoplasia persiste y crece (a pesar de recibir el tratamiento correspondiente) y presentan además la mutación BRAF V600E, para los cuales no habría un tratamiento específico disponible más allá de la quimioterapia o mejor terapia de soporte. Es por ello, que los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de cobimetinib más vemurafenib para el tratamiento dirigido a este tipo de mutación en pacientes con melanoma metastásico que progresan a quimioterapia y nivolumab. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre eficacia y seguridad del cobimetinib más vemurafenib, comparado con quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E. Se utilizaron las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database. Priorizando evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA). Se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), The Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), Base regional de informes de evaluación de tecnologías en salud de las Américas (BRISA) y páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de melanoma. Se realizó una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrial.gov para poder identificar ensayos clínicos en curso, corroborar los resultados y eventos adversos reportados en las publicaciones y de este modo disminuir el sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (del tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (del tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de cobimetinib más vemurafenib comparado con quimioterapia como tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la evidencia disponible en relación a la eficacia y seguridad del cobimetinib más vemurafenib, comparado con quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia con mutación BRAF V600E. Luego de la búsqueda sistemática de la literatura no se encontraron estudios de tipo ensayo clínicos aleatorizados, o revisiones sistemáticas que respondieran a la pregunta PICO de interés. Sin embargo, se identificaron tres GPC y tres ETS. La GPC de NCCN recomienda de manera explícita el uso de cobimetinib más vemurafenib para los pacientes con melanoma metastásico no resecable con mutación BRAF que progresaron a nivolumab. No obstante emplea evidencia que no corresponde con la población para dicha recomendación, debido a que el estudio de respaldo evalúa a pacientes que no han recibido tratamiento previo, es decir, lo utilizaron como primera línea de tratamiento. Por su parte, la guía de ESMO, si bien recomienda de manera general el uso de medicamentos anti-BRAF/MEK para pacientes que progresen a inmunoterapia, la bibliografía empleada para dicha recomendación no hace referencia al uso de cobimetinib más vemurafenib, sino a otros medicamentos. Por otro lado, la guía de SIGN no recomienda el uso de esta tecnología dentro de las opciones terapéuticas, no obstante, recomienda fuertemente la terapia paliativa para estos pacientes. En relación a la ETS de NICE, esta no recomendó el uso de cobimetinib más vemurafenib para nuestra población de interés, para ello utilizó evidencia procedente del estudio CoBRIM (resultados obtenidos de una población distinta y que se generalizaron para esta población) así como el análisis de costo efectividad que mostró que la intervención no era costo-efectiva para el sistema sanitario de Inglaterra. La ETS de CADTH, que correspondió a una revisión rápida para responder a una pregunta de investigación similar a la planteada en la pregunta PICO del presente dictamen, encontró solo tres estudios del tipo análisis retrospectivo, de baja calidad, que no brindaron información referente a uso de cobimetinib más vemurafenib, sino a otros inhibidores de BRAF. La ETS de pCODR, no recomienda el uso de cobimetinib más vemurafenib debido a que no existe evidencia suficiente que respalde el uso de esta tecnología en nuestra población de interés. En resumen, no se encontró evidencia que responda a la pregunta PICO para el presente dictamen, en ese sentido existe incertidumbre sobre el balance riesgo beneficio de cobimetinib más vemurafenib comparado con quimioterapia en la población de interés. En consecuencia, se necesitan estudios comparativos para poder determinar si el esquema cobimetinib más vemurafenib es más eficaz y seguro que la quimioterapia disponible actualmente en EsSalud. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de cobimetinib más vemurafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico no resecable con progresión a nivolumab y quimioterapia.

Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático / Target therapy (vemurafenib, dabrafenib, cobimetinib, trametinib) and immunotherapy (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) for the first-line treatment of advanced non-surgical and metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: Embora não esteja entre os tumores malignos com maior incidência, o melanoma é considerado o tipo mais agressivo de câncer de pele devido ao grande potencial de disseminação à distância e consequente elevada letalidade. Em 2018, um total de 6.260 casos novos de melanoma maligno de pele foram estimados no Brasil, com aproximadamente 26% dos casos em estágio metastático e 1.794 óbitos registrados em 2015. O presente estudo avaliou as opções terapêuticas sistêmicas aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático. PERGUNTA: O uso de terapia-alvo ou imunoterapia é mais eficaz, seguro e custo-efetivo do que a quimioterapia com dacarbazina para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático? TECNOLOGIAS: terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Quando comparadas ao tratamento padrão com dacarbazina, todas as terapias demonstraram superioridade estatisticamente significativa, tanto no desfecho de sobrevida livre de progressão (SLP) quanto em sobrevida global (SG), exceto dabrafenibe isolado. Em relação à SG, as estimativas pontuais demonstram maior benefício na redução do risco de morte com a combinação de nivolumabe/ipilimumabe (67%; 23% no pior cenário) seguida das imunoterapias isoladas com nivolumabe ou pembrolizumabe (54%; 41% no pior cenário), terapias-alvo combinadas (44-46%; 23-27% no pior cenário), imunoterapia isolada com ipilimumabe (32%; 7% no pior cenário) e terapia-alvo isolada com vemurafenibe (20%; 3% no pior cenário). Os eventos adversos graus 3/4 foram avaliados entre as classes terapêuticas de terapia-alvo, imunoterapia e quimioterapia. Os estudos reportaram menor risco de eventos adversos para a imunoterapia isolada anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe) em relação à dacarbazina. As classes terapêuticas que apresentaram maior risco de eventos adversos foram: terapia-alvo isolada, terapia-alvo combinada, imunoterapia isolada com anti-CTLA-4 e imunoterapia combinada, todas com estimativa pontual de risco relativo acima de 1,40. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A avaliação de custo-efetividade demonstrou o ipilimumabe como a alternativa com menor razão de custo-efetividade incremental (ICER) em relação à dacarbazina. O nivolumabe e a sua associação com ipilimumabe tiveram melhores resultados em efetividade, porém com maior custo. Uma redução do preço do nivolumabe em 8 vezes tornaria seu ICER menor que 1 PIB per capita em relação à dacarbazina. A análise de sensibilidade probabilística revelou incertezas sobre a análise e o nivolumabe + ipilimumabe teve maior probabilidade que a dacarbazina de ser custo-efetivo em limiares próximos a R$322.000/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental em 5 anos variou de R$ 617.226.282,43 a R$ 2.880.924.401,13 para o ipilimumabe e sua associação com nivolumabe, respectivamente. As associações com terapia-alvo resultaram em impacto orçamentário menor que o nivolumabe, pois nessas estratégias apenas metade da população que tem a mutação BRAF seria tratada. O modelo buscou considerar além dos custos com os medicamentos, os custos diretos relacionados aos tratamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC presentes na 84ª reunião ordinária, no dia 05 de dezembro de 2019, definiram que o tema deve ser submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de terapia-alvo e da imunoterapia para o tratamento de primeira linha de pacientes com melanoma avançado não-cirúrgico e metastático. Apesar destas terapias apresentarem maior eficácia em relação à dacarbazina, o elevado custo do tratamento produziu uma relação de custo-efetividade e um impacto orçamentário incrementais que inviabilizam a sua incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 85/2019, ocorreu entre os dias 02/01/2020 e 21/01/2020. Foram recebidas 2.300 contribuições, das quais 1.995 (mil novecentos e noventa e cinco) foram do formulário de experiência ou opinião e 305 (trezentos e cinco) do formulário técnico científico. Das contribuições de experiência ou opinião, 92% discordaram da recomendação preliminar e entre as contribuições técnico-científicas, 95% discordaram da recomendação preliminar e a maior parte das contribuições foram relacionadas à eficácia da terapia-alvo e da imunoterapia quando comparadas à dacarbazina. Os principais argumentos foram relacionados ao direito ao acesso ao tratamento de alto custo, eficácia dos tratamentos avaliados, e obsolescência do medicamento mais amplamente utilizado atualmente do SUS (dacarbazina). Foram recebidas contribuições de 4 (quatro) empresas fabricantes das tecnologias. Algumas contribuições levaram à atualização do modelo econômico, mas mostraram que o nivolumabe e a combinação nivolumabe com ipilimumabe permaneceram sendo as estratégias não dominadas. Outras terapias passaram a ter dominância extendida, mas não passaram a ser dominantes. Na discussão do tema, os membros do Plenário destacaram que a utilização do desfecho "cura dos pacientes com melanoma metastático", conforme apresentado pelo fabricante, não é adequado, por se tratar de uma avaliação indireta por meio de dados da literatura sobre respostas completas sustentadas em um período determinado de tempo. Foi ressaltado, em termos gerais, que as terapias avaliadas, principalmente imunoterapias anti-PD1, mudam inteiramente o contexto atual do melanoma metastático, representando uma evolução no tratamento. Porém, o custo das terapias permanece muito elevado. Houve novas propostas de preços pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) que apresentaram satisfatórios perfis de eficácia e segurança. Com as informações adicionais a avaliação econômica foi atualizada com a alteração da duração de tratamento do pembrolizumabe e com novos preços propostos pelas empresas. Para o nivolumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$27.882,36 para R$20.939,69, com duração de tratamento até a progressão da doença ou morte. Para o pembrolizumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$28.954,80 para R$23.724 (ICMS 17%) ou R$19.690,02 (ICMS 0%), com duração de tratamento até progressão da doença ou morte ou até vinte e quatro meses em pacientes sem progressão. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88ª reunião ordinária, no dia 08 de julho de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da classe anti-PD1 (nivolumabe ou pembrolizumabe), para tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático, conforme modelo da assistência oncológica no SUS. Foram levadas em consideração as novas propostas de preços apresentadas pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) além dos satisfatórios perfis de eficácia e segurança demonstrado pelos dois medicamentos. Discutiu-se que o custo mensal do tratamento de ambos os medicamentos deveriam ainda ser reduzidos conforme valor de referência de 3 PIB/per capita para uma razão de custo-efetividade incremental favorável. Foi discutida também a possibilidade de criação de um valor máximo para o procedimento na tabela SIGTAP com a recomendação da classe terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 533/2020. DECISÃO: incorporar a classe anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático, conforme o modelo da assistência oncológica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 23, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, página 91, em 05 de agosto de 2020.

Nivolumab para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico / Nivolumab for the treatment of patients with melanoma unresectable or metastatic

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: Adultos con melanoma irresecable o metastásico; I: Nivolumab; C: Quimioterapia o nivolumab + ipilimumab; O: sobrevida global, libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. A. Cuadro clínico El melanoma es un tumor producido por la trasformación maligna de los melanocitos. El melanoma es el tercer tipo más común de cáncer de piel, aunque constituye el tipo más agresivo y responsable del mayor número de muertes. A nivel mundial, se estima una tasa de incidencia anual estandarizada según edad de 3,1 por cada 100 000 y una tasa de mortalidad anual estandarizada según edad de 0,63 por cada 100 000. En Perú, se estima anualmente 944 casos nuevos de melanoma cutáneo y 355 muertes. En la última década, avances en inmunoterapia y terapia dirigida han mejorado notablemente los resultados para pacientes con melanoma avanzado. B. Tecnología sanitaria Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une al receptor de muerte programada 1 (PD1) en las células T y bloquea su unión con los ligandos PD-L1 y PD-L2, liberando la inhibición de la respuesta inmune antitumoral. Se indica como tratamiento para el melanoma irresecable o metastásico como agente simple o en combinación ipilimumab. La dosis recomendada es 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Las reacciones adversas son de carácter leve, aunque se ha observado eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario, como neumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopatías, nefritis, disfunción renal y encefalitis. Nivolumab cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde el año 2014 y en Perú cuenta con un registro sanitario vigente. OBJETIVO; Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico. METODOLOGÍA; Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando AMSTAR 2 para RS y la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos, AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC y GRADE para evaluar la calidad de los desenlaces. RESULTADOS: Se identificó dos revisiones sistemáticas, cuatro guías de práctica clínica y cuatro evaluaciones de tecnología sanitaria que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: Comparado con dacarbazina o quimioterapia, nivolumab mejoró significativamente la sobrevida global, sobrevida libre de progresión y la probabilidad de alcanzar respuesta parcial o completa. Nivolumab mostró similar eficacia respecto a nivolumab + ipilimumab. La evaluación de seguridad mostró similar riesgo de eventos adversos entre la monoterapia con nivolumab, terapia combinada con nivolumab + ipilimumab y quimioterapia o dacarbazina. Solo se observó un incremento en el riesgo prurito o rash cutáneo asociado al consumo de nivolumab en monoterapia, comparado con quimioterapia o dacarbazina. Las GPC de ESMO, NCCN, SIGN y NICE recomiendan nivolumab en monoterapia o terapia combinada con ipilimumab como alternativa de tratamiento del melanoma irresecable o metastásico. La ETS incluidas mostraron decisiones variables respecto a la cobertura de nivolumab en melanoma irresecable o metastásico. DIGEMID no recomienda su cobertura obligatoria debido a su elevado costo. IETSI e IECS recomiendan dar cobertura, aunque manifiestan que el costo limitaría potencialmente su uso, y recomiendan evaluar el costo-efectividad de la tecnología durante el periodo de aprobación de uso. NICE recomienda la cobertura con nivolumab como alternativa de tratamiento para el melanoma irresecable o metastásico. La evidencia procede de meta-análisis en red de comparaciones mixtas. Las revisiones sistemáticas fueron consideradas como nivel de confianza bajo. La calidad de la evidencia de los desenlaces evaluados fue baja o moderada. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje entre 61,5% y 78% en la valoración global de calidad.

Ipilimumabe para tratamento de pacientes com melanoma metastático / Ipilimumab for treatment of patients with metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: o melanoma é uma neoplasia que se origina nos melanócitos e, dentre os tumores de pele, é aquele que pode apresentar comportamento mais agressivo, com disseminação imprevisível e possibilidade de acometimento de qualquer órgão. A incidência do melanoma cutâneo apresenta a maior taxa de crescimento entre os tumores sólidos, com cerca de 160.000 novos casos por ano, com 48.000 mortes ao redor do mundo. No Brasil, a estimativa do Instituto Nacional do Câncer para o ano de 2016 é que houve 3 mil novos casos diagnosticados em homens e 2.670 em mulheres, com maior incidência na região Sul. A maioria dos casos de melanoma é diagnosticada na fase inicial, quando a excisão do tumor é curativa. Entretanto, uma parcela dos pacientes detecta a doença já com metástases ou pode desenvolver disseminação ao longo do acompanhamento. O melanoma metastático avançado é praticamente incurável, com sobrevida de 6 a 9 meses. Atualmente, para os pacientes com melanoma metastático atendidos no SUS a opção terapêutica disponível é o agente citotóxico dacarbazina. Apesar de ser considerado o tratamento padrão para melanoma metastático até recentemente, nunca foi testado em ensaios clínicos de fase III e seu efeito sobre a sobrevida dos pacientes é incerto. TECNOLOGIA: ipilimumabe (Yervoy®). PERGUNTA: o uso de ipilimumabe é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com melanoma metastático ou inoperável? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: o demandante realizou uma revisão sistemática e incluiu dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados sobre o medicamento para responder à pergunta PICO. No primeiro estudo foram incluídos participantes com melanoma metastático com falha na terapia inicial e foram comparados ipilimumabe mais vacina gp100, ipilimumabe em monoterapia e vacina gp100 em monoterapia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov, comparando ipilimumabe contra terapia padrão. Os ciclos foram de 21 dias, e o horizonte temporal de 5 anos. Foi usada taxa de desconto de 5% para custos e efetividade. O principal custo considerado no modelo é o da aplicação de ipilimumabe, que seria de cerca de R$ 44.000 por sessão. A análise resultou em uma relação de custo-efetividade incremental de cerca de R$ 205.000 por QALY, o que é elevada. Havia um erro de digitação no modelo, feito no software TreeAge Pro®; corrigindo tal erro, o valor se eleva para cerca de R$ 212.000 por QALY, a qual é elevada. O principal problema da análise econômica é a realização insuficiente de análises de sensibilidade, especialmente no tocante ao parâmetro de efetividade, cuja incerteza não foi avaliada. Outro potencial problema é o horizonte de tempo de 5 anos, momento onde ainda há cerca de 15% de pacientes vivos no ipilimumabe. Ao parar a análise nesse ponto do tempo, está se subestimando o benefício da intervenção, justamente por não computar os ganhos em termos de ano de vida destes 15% de pacientes ainda vivos. A análise econômica apresentou diversos pontos que questionam sua validade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para o cálculo de impacto orçamentário se estimou o tamanho da população alvo a partir de APACs para melanoma nos últimos anos. Também foi usada estimativa de prevalência de metástases cerebrais, a qual é contraindicação para ipilimumabe. O impacto calculado para o tratamento de cerca de 346 pacientes foi de R$ 50 milhões ao ano. A potencial limitação da estimativa é justamente a questão das metástases cerebrais ­ provavelmente nem todas estão presentes no momento que o ipilimumabe poderia ser indicado, então é provável que parte desses pacientes recebam ao menos uma dose da medicação, o que aumentaria o impacto orçamentário. O impacto orçamentário prevê um custo significativo para a implementação no SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Para o tratamento do melanoma metastático, alguns medicamentos estão no horizonte tecnológico emergente, ou seja, em fase de desenvolvimento clínico. Algumas tecnologias estão num horizonte de tempo mais próximo, ou seja, tecnologias novas que tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para essa indicação recentemente. Os medicamentos registrados recentemente na Anvisa para essa indicação são cobimetinibe hemifumarato; dabrafenibe mesilado; nivolumabe e pembrolizumabe. Outros medicamentos estão em fase avançada de estudos clínicos. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 68ª reunião ordinária, no dia 05 de julho de 2018, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do ipilimumabe para o tratamento de pacientes com melanoma metastático com progressão após quimioterapia. Considerou-se inadequada a linha de tratamento solicitada em um contexto clínico em que o uso de dacarbazina em primeira linha não é embasado em evidências clínicas mais robustas, a alta eficácia de ipilimumabe tanto em primeira quanto em segunda linhas de tratamento, a existência de outro imunoterápico registrado no Brasil com melhor eficácia demonstrada em ECR de comparação direta, estimativa inadequada dos benefícios do medicamento no estudo de custo-efetividade e impacto orçamentário incremental subestimado. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 39/2018 foi realizada entre os dias 04/08/2018 e 23/08/2018 e recebeu 11 contribuições. Não foram recebidas novas evidências científicas diferente das que já haviam sido avaliadas no parecer inicial. Em relação ao cenário da tecnologia, a principal sugestão dos participantes da consulta pública foi que ipilimumabe já está disponível na rede privada e possui comprovada eficácia clínica, porém existem outras imunoterapias no mercado atual com melhores resultados clínicos e custos mais baixos. Em relação a esse assunto avaliou-se que está confirmada a evidência clínica de inferioridade de ipilimumabe e preços mais elevados quando comparado a outros medicamentos da mesma classe farmacológica. No que diz respeito à custo-efetividade da tecnologia, argumentou-se que ipilimumabe é eficaz e se apresenta como uma melhor alternativa em relação aos tratamentos disponíveis no SUS, mesmo com um perfil de custo-efetividade desfavorável, entretanto, preponderou o entendimento de que atualmente existem outras alternativas mais eficazes que ipilimumabe para tratamento da doença e que se mantenha a recomendação negativa de sua incorporação no SUS neste momento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Comissão presentes 71ª reunião ordinária em 03 de outubro de 2018 deliberaram, por unanimidade, manter a recomendação de não incorporação de ipilimumabe para o tratamento de pacientes com melanoma metastático. Foi assinado o registro de Deliberação n°378/2018. DECISÃO: Não incorporar o ipilimumabe para tratamento de pacientes com melanoma metastático com progressão após quimioterapia no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 58 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 41.

Validez de la sobrevida libre de progresión como desenlace subrogado de la sobrevida global o calidad de vida en pacientes con melanoma maligno metastásico / Validity of progression-free survival as a surrogate outcome of overall survival or quality of life in patients with metastatic malignant melanoma

ANTECEDENTES: La sobrevida global (SG) y la calidad de vida son desenlaces clínicamente relevantes que las agencias reguladoras de medicamentos hacen uso para evaluar la solicitud de aprobación de los medicamentos contra el melanoma maligno metastásico, y otros cánceres. No obstante, la sobrevida libre de progresión (SLP) es un desenlace utilizado como subrogado de los desenlaces clínicamente relevantes. Sin embargo, existe controversia respecto a la validez de la SLP como subrogado frente a muchas patologías y, aun así, se siguen aprobando el uso de medicamentos oncológicos valiéndose en los resultados de este posible subrogado. Por ello. el objetivo del presente documento es evaluar si la SLP es un desenlace subrogado válido de la SG y la calidad de vida en pacientes con melanoma maligno metastásico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de estudios que hayan tenido el objetivo de evaluar la correlación a nivel de paciente o a nivel de ensayo clínico. Los criterios de Buyse y los puntos de corte del Instituto de Calidad en Ciencias de la Salud de Alemania (IQWiG, por sus siglas en alemán) fueron establecidos para valorar la capacidad predictiva de la SLP respecto a la SG o calidad de vida. RESULTADOS: Se encontraron dos estudios, ninguno de los cuales cumplió con los criterios para validar a la SLP como desenlace subrogado de la SG. Además, no se encontraron estudios que evaluaran la correlación entre la SLP y la calidad de vida. CONCLUSIÓN: No se ha encontrado evidencia científica que valide la capacidad predictiva de la SLP con la SG o calidad de vida en pacientes con melanoma maligno metastásico. En consecuencia, no es posible establecer que la SLP es un desenlace subrogado de la SG o calidad de vida en estos pacientes.

Validez de la tasa de respuesta objetiva (completa o parcial) como desenlace subrogado de la sobrevida global o calidad de vida en pacientes con melanoma maligno metastásico / Validity of the objective response rate (complete or partial) as a surrogate outcome of global survival or quality of life in patients with metastatic malignant melanoma

ANTECEDENTES: La sobrevida global (SG) y la calidad de vida son desenlaces clínicamente relevantes que las agencias reguladoras de medicamentos hacen uso para evaluar la solicitud de aprobación de los medicamentos contra el melanoma maligno metastásico, y otros cánceres. No obstante, la tasa de respuesta objetiva (TRO) es un desenlace utilizado como subrogado de los desenlaces clínicamente relevantes. Sin embargo, existe controversia respecto a la validez de la TRO como subrogado frente a muchas patologías y, aun así, se siguen aprobando el uso de medicamentos oncológicos valiéndose en los resultados de este posible subrogado. Por ello, el objetivo del presente documento es evaluar si la TRO (completa o parcial) es un desenlace subrogado válido de la SG y la calidad de vida en pacientes con melanoma maligno metastásico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de estudios que hayan tenido el objetivo de evaluar la correlación a nivel de paciente o a nivel de ensayo clínico de la TRO con la SG o calidad de vida. Los criterios de Buyse y los puntos de corte del Instituto de Calidad en Ciencias de la Salud de Alemania (IQWiG. por sus siglas en alemán) fueron establecidos para valorar la capacidad predictiva de la TRO. RESULTADOS: No se encontraron estudios que evalúen la correlación (o asociación) entre la TRO con la SG o calidad de vida. CONCLUSIÓN: No se ha encontrado evidencia científica que valide la capacidad predictiva de la TRO (completa o parcial) con la SG o calidad de vida en pacientes con melanoma maligno metastásico. En consecuencia. no es posible establecer que la TRO es un desenlace subrogado de la SG o calidad de vida en estos pacientes.(AU)

Eficacia y seguridad de nivolumab en el tratamiento de pacientes con melanoma maligno de alto riesgo (estadio clinico III B, IIIC y IV) resecado / Efficacy and safety of nivolumab in the treatment of patients with high-risk malignant melanoma (clinical stage III B, IIIC and IV) resected

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de nivolumab, comparado con mejor terapia de soporte, para el tratamiento del melanoma maligno de riesgo alto (estadio clínico IIIB, IIIC y IV) resecado. El melanoma puede ser curado mediante resección quirúrgica en los estadios tempranos de la enfermedad. En los estadios más tardíos (estadios III y IV), aunque es posible resecar completamente la enfermedad quirúrgicamente, existe un mayor riesgo de recurrencia y progresión. Para estos casos resecados se han propuesto diferentes tratamientos adyuvantes, pero la evidencia que los apoya es de baja calidad o no han mostrado beneficio clínico en desenlaces relevantes. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) es un anticuerpo humano monoclonal (inmunoglobulina G4) que bloquea al receptor 1 de la proteína de la muerte celular programada, denominada PD-1. Este receptor es parte de un proceso de control inmunológico; por lo tanto, al bloquear la actividad de la molécula PD-1 expresadas por los linfocitos, se impiden las respuestas inmunes de regulación negativa (down-regulation) y permite que los linfocitos continúen activados facilitando la muerte de las células tumorales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab, comparado con mejor terapia de soporte, para el tratamiento del melanoma maligno de riesgo alto (estadio clínico IIIB, IIIC y IV) resecado. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de nivolumab para el tratamiento del melanoma maligno de alto riesgo (estadio clínico IIIB y IIIC) resecado. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión. CONCLUSIONES: Al momento, no es posible que se pueda sustentar una conducta terapéutica que sea preferible sobre otra con suficiente evidencia rigurosa en términos de prolongación de la vida o mejora de la calidad, para ser ofrecido después de la resección completa de la enfermedad en pacientes con melanoma estadios IIIB, IIIC y IV. Las guías consultadas señalan varias opciones que incluyen la observación, e interferón, pero la calidad de la evidencia es baja, con elevada toxicidad y sin un claro beneficio en la SG. La evidencia respecto a la eficacia como tratamiento adyuvante proviene de un ECA (CheckMate-238). Este estudio recientemente publicó los resultados preliminares (interino) de la SLR (sobrevida libre de recurrencia o muerte). Tras 18 meses de seguimiento no se alcanzaron las medianas de SLR. Aunque se reportó una SLR a favor de nivolumab, respecto a ipilimumab, este valor muy probablemente esté sobreestimando el efecto. No hubo diferencias en la calidad de vida entre los grupos de nivolumab e ipilimumab, en ninguna de las tres escalas que se utilizaron (EORTC QLQ-C30 global, EQ-5D índice de utilidad y EQ-5D VAS). Hasta la fecha, se desconoce cuál es el impacto del tratamiento adyuvante con nivolumab en la SG. El estudio tiene pendiente el reporte de los resultados finales de la SLR, después de 36 meses de seguimiento y los de la SG a los 36 y 48 meses. El uso de nivolumab se asoció con eventos adversos serios de grado 3-4 de severidad en la cuarta parte de los pacientes. la tasa de eventos adversos serios fue del 18 %. Aunque en menor proporción, nivolumab produce múltiples enfermedades inmunológicamente mediadas incluyendo la neumonitis, colitis, hepatitis y endocrinopatías, las cuales requieren con frecuencia tratamiento y en algunos casos pueden llegar a ser fatales. El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de nivolumab en pacientes con melanoma maligno de riesgo alto (estadio clínico IIIB, IIIC y IV) resecado.

Vemurafenib en combinación con cobimetinib en melanoma avanzado / Vemurafenib in combination with cobimetinib for advanced melanoma

CONTEXTO CLÍNICO: El melanoma es un tumor maligno que surge de células melanocíticas y principalmente involucra la piel.1 En Argentina, cada año se diagnostican aproximadamente 1.400 nuevos casos y mueren 550 personas.2,3 La mayoría de los casos (90%) se diagnostican en estádios tempranos siendo la escisión quirúrgica el tratamiento de elección. La tasa de sobrevida a diez años para estos tumores es de 85%. Sin embargo, un grupo de pacientes es diagnosticado em estadios avanzados, y aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad ganglionar recaerán con metástasis a distancia durante el control evolutivo. El pronóstico de los pacientes con melanoma no resecable o metastásico es pobre, con una tasa de sobrevida a 5 años menor al 25% y del 10%, respectivamente. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de vemurafenib en combinación con cobimetinib en melanoma avanzado. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un ECAs, dos meta-análisis de comparaciones indirectas, cuatro GPC, una ETS y 13 documentos referentes a políticas de cobertura de distintos países. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que el uso combinado de vemurafenib y cobimetinib como primera línea de tratamiento en pacientes con melanoma irresecable o metastático com mutación BRAF V600 está asociado a una mayor sobrevida global, libre de progresión y tasa de respuesta objetiva en comparación con vemurafenib como monoterapia. No se encontraron estudios que compararan esta combinación con otras opciones terapêuticas actualmente consideradas como primera línea tales como ipilimumab o anticuerpos anti-PD1, aunque evidencia proveniente de comparaciones indirectas sugiere que no existirían diferencias en la sobrevida global frente a los anticuerpos nivolumab, pembrolizumab, o la combinación de dabrafenib/trametinib. Las guías de práctica clínica de las principales sociedades de oncología consideran la combinación dentro de las opciones de tratamiento en la población mencionada, prefiriéndose su utilización como primera línea en caso de necesitarse una rápida respuesta clínica en base a la sintomatología y/o el volumen tumoral de la enfermedad. Asimismo, la mayoría de los agentes financiadores públicos y privados de países de altos ingresos contemplan el uso de ambas drogas de manera conjunta en pacientes con melanoma avanzado, en algunos casos sólo luego de alcanzar un acuerdo en el precio de venta.

Dabrafenib, trametinib y cobimetinib para el tratamiento del melanoma / Dabrafenib, trametinib and cobimetinib for the treatment of melanoma

CONTEXTO CLÍNICO: El melanoma es un tumor maligno que surge de células melanocíticas y principalmente involucra la piel. En Europa, la incidencia es de 10 a 25 nuevos casos por 100.000 habitantes. En Estados Unidos es de 20 a 30 nuevos casos por 100.000 habitantes. La sobrevida a diez años cuando no hay evidencia de metástasis es de 75 a 85%. En aquellos pacientes que presentan micrometástasis de ganglios linfáticos, la misma es de 30 a 70%, mientras que aquellos que presentan metástasis linfáticas regionales clínicamente aparentes, es del 20 a 40%. Quienes presentan metástasis a distancia tienen un pronóstico de sobrevida sin tratamiento de seis a nueve meses. Las opciones de tratamiento de los estadios tempranos comprenden la cirugía, la radioterapia e inmunoterapia adyuvante con interferón alfa. En el caso de estadios avanzados o metastásicos, se consideran de primera línea los inhibidores PD-1 como pembrolizumab y nivolumab, y los inhibidores CTLA-4 como ipilimumab. Se han desarrollado opciones de tratamiento dirigido específicos para melanomas en estádios avanzados que presentan la mutación V600 del gen BRAF, la cual se encuentra en el 45% de los mismos. Entre ellos se encuentran el dabrafenib, el tramitinib y el cobimetinib. OBJETIVO: El presente reporte fue elaborado para orientar el desarrollo de políticas de cobertura que traduzcan la evidencia científica en una decisión de cobertura, vinculando la investigación y la evidencia a la toma de decisiones en salud. Este documento se basa en políticas de cobertura y/o legislaciones nacionales e internacionales sobre el tema, y en los informes de Evaluación de Tecnología Sanitaria No 545 "Dabrafenib y trametinib para el tratamiento del melanoma" y No 554 "Cobimetinib para el tratamiento del melanoma" de Mayo de 2017 realizado por el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS). Es un insumo para la definición posterior de las políticas de cobertura por parte de los financiadores de los servicios de salud integrantes del consorcio de evaluación de tecnologías sanitarias del IECS. TECNOLOGÍA: El dabrafenib y trametinib son drogas que actúan inhibiendo la vía MAP-kinasa en pacientes que presentan un melanoma con la mutación BRAF. El dabrafenib es un fármaco inhibidor de la proteína BRAF. Se administra por vía oral en una dosis de 150 mg dos veces al día. El trametinib es fármaco inhibidor de la proteína MEK que se administra por vía oral en una dosis de 2 mg por día. El cobimetinib es un inhibidor MEK que se administra por vía oral en una dosis de 60 mg por día durante los primeros 21 días de un ciclo de 28 días. Están aprobados para el tratamiento del melanoma por la Administración de Drogas y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de Argentina (ANMAT). METODOLOGÍA: Para la generación del siguiente documento se siguió la siguiente metodología: 1. Definición del tema (tecnología). 2. Acuerdo para abordaje de la misma (objetivos, prioridades de la cobertura). 3. Consulta al documento previo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS), sus fuentes y actualización. 4. Búsqueda específica de documentos de políticas de cobertura y guías de práctica clínica de la tecnología evaluada. 5. Análisis crítico por el equipo de expertos del área de ETS para determinar los puntos de consenso total, parcial o disenso relativas a las indicaciones para cobertura. 6. Generación del reporte.CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el tratamiento del melanoma avanzado con dabrafenib combinado con trametinib está asociado a una mayor sobrevida global al compararlo com vemurafenib. No se encontraron otros estudios que compararan estas drogas con otras de primera línea (como ipilimumab, pembrolizumab o nivolumab). Evidencia de moderada calidad sugiere que al comparar dabrafenib y trametinib individualmente com dacarbazina, no se observó una mejoría de la sobrevida global ni tampoco se observó dicha mejoría al compararlos individualmente con otros esquemas de tratamiento (ipilimumab + dacarbazina, temozolamida y vemurafenib). Evidencia de moderada calidad sugiere que la terapia combinada de cobimetinib y vemurafenib es superior al vemurafenib solo, en términos de sobrevida global en aproximadamente cinco meses. No se encontraron estudios que comparasen el cobimetinb como monoterapia con otros tratamientos de primera línea. Evidencia de moderada calidad sugiere que estas drogas utilizadas en forma combinada se asocian a una mayor sobrevida global que la monoterapia. Las guías de práctica clínica de las principales sociedades de oncología y evaluaciones de tecnologia sanitaria consideran estas drogas como una opción de primera o de segunda línea en la población mencionada. Asimismo, los agentes financiadores privados de salud estadounidenses relevados consideran médicamente necesarios el uso de dabrafenib y trametinib en pacientes con melanoma avanzado. Algunos no contemplan el uso de cobimetinib más vemurafenib en estos pacientes.